Navorsingsmedikasie terapie kan gevorderde longkanker `game changer`

Die meerderheid van die pasiënte met `n gevorderde, gemuteerde nie-klein sel longkanker (NSCLC) gereageer het op `n navorsingsmedikasie terapie, insluitend gewasse weerstand teen `n agent wat die mutasie teikens, resultate van `n voorlopige studie het getoon.

Behandeling met LDK378 gelei tot `n algehele responskoers van 60% tot 78% in 114 pasiënte met anaplastic limfoom kinase (ALK) Geenmutasies. Die meeste van die pasiënte wat voorheen behandel met die eerste-generasie ALKinhibeerder crizotinib (Xalkori).

"LDK378 is `n kragtige, die volgende generasie ALKinhibeerder vir pasiënte met gevorderde ALK-positiewe NSCLC, "Alice Shaw, MD, PhD, van Massachusetts General Hospital in Boston, het gesê hier by die Amerikaanse Vereniging van Kliniese Onkologie vergadering. Responses in pasiënte wat behandel is met LDK378 was" duursame, met `n gemiddelde vordering vry oorlewing (PFS) van 8.6 maande, "het sy gesê.

"In totaal is LDK378 is goed verdra, as die mees algemene newe-effekte was naarheid, diarree, braking en moegheid, en die meeste was graad 1 of 2," het sy bygevoeg.

ALK herrangskikkings voorkom in 3% tot 7% ​​van NSCLC pasiënte en is meer dikwels in rokers, jonger pasiënte, en diegene met adenocarcinomen gevind. In die meeste gevalle, ALKherrangskikkings nie oorvleuel met die meer algemeen EGFR en kras mutasies.

gewasse met ALK mutasies word afhanklik ALK sein, `n toestand bekend as oncogeen verslawing, sê Shaw. Gevolglik, ALK-mutant gewasse is hoogs sensitief is vir ALK inhibisie.

Die eerste-generasie ALK inhibeerder crizotinib het getoon algehele reaksie pryse van 60% en mediaan vordering vry oorlewing van 8 tot 10 maande in pasiënte met ALK-positiewe gewasse. Maar die meeste pasiënte ontwikkel weerstand teen die dwelm, gewoonlik binne 1 tot 2 jaar, en terugvalle voorkom dikwels in die sentrale senuweestelsel (SSS).

Die meeste crizotinib-bestand gewasse te behou ALK mutasies, en ongeveer een-derde verkry `n nuwe ALKherrangskikking of versterking as die meganisme van weerstand, Shaw voortgegaan.

LDK378 is `n sterker en selektiewe ALK inhibeerder as crizotinib, wat ook aktiwiteit teenc-MET en ROS1. In preklinische studies, LDK378 bereik duursame antwoorde in gewasse skuiling meeste van die bekende mutasies wat weerstand verleen aan crizotinib.

Die laboratorium bewyse verskaf die basis vir `n eerste-in-menslike kliniese evaluering van LDK378, insluitend dosis-eskalasie en dosis-uitbreiding fases. Die dosis-eskalasie fase ingesluit alle pasiënte met ALK-positiewe gewasse, en die dosis-uitbreiding fase is beperk tot pasiënte met crizotinib-bestand ALK mutasies.

Reaksie data het getoon dat "LDK is duidelik `n uiters aktiewe agent, met byna al die pasiënte wat `n mate van tumor krimp," het Shaw.

Van die 114 pasiënte met ALK-positiewe NSCLC, 86 (75%) het antwoorde (insluitend onbevestigde antwoorde). Onder 79 pasiënte met crizotinib weerstand, 62 (78%) gereageer het op LDK378. Alle, maar een van die antwoorde was gedeeltelike antwoorde. Die een volledige reaksie plaasgevind het in `n pasiënt met crizotinib weerstand.

Wanneer geëvalueer deur RECIST kriteria, die bevestig responskoers was 58% (66 van 114), 57% in crizotinib-bestand pasiënte (45 van 79), en 60% (21 van 35) van pasiënte met geen vorige blootstelling aan crizotinib.

Die mees algemene newe-effekte was gastro in die natuur - insluitend naarheid, braking, en diaree - en het in meer as die helfte van die pasiënte, sê Shaw. Minder dikwels gebeure ingesluit moegheid (41%), lewer ensiem abnormaliteite (ALT, 26% - AST, 18%), verminderde aptyt (25%), hardlywigheid (24%), abdominale pyn (23%), astenie (18%) en hoes (15%).

Die mees algemene graad 3/4 newe-effekte was ALT opstand (19%) en AST opstand (10%). Shaw het gesê drie pasiënte gestaak behandeling as gevolg van newe-effekte, maar geen pasiënte gesterf van behandeling met betrekking newe-effekte.

`N subset van 19 pasiënte ondergaan herhaal biopsie voor te inisieer behandeling met LDK378. Sommige pasiënte het mutasies, ander nie. Ongeag van mutasie status, alle gewasse uitgestal `n mate van tumor regressie in reaksie op behandeling met LDK378.

"LDK is ook aktief in die SSS, met duursame antwoorde waargeneem," sê Shaw. "SSS terugvalle is `n groot bron van morbiditeit en mortaliteit in ALK-positiewe pasiënte wat behandel is met crizotinib. Stigting van die SSS aktiwiteit van LDK sal uiters belangrik wees. "

Die resultate met LDK378 is `n opwindende ontwikkeling vir die gebied van longkanker, sê Jyoti Patel, besturende direkteur van die Noordwes-Universiteit in Chicago. In bykomend tot wat `n potensiële nuwe terapie vir NSCLC, die aktiwiteit waargeneem in crizotinib-bestand gewasse is indrukwekkend.

"Die reaksie gesien in pasiënte met crizotinib weerstand is die ware spel-wisselaar in hierdie resultate," Patel, wat nie betrokke was in die studie, gesê MedPage Vandag. "Daar is ook ander ALKinhibeerders in die pyplyn, en hierdie resultate sal bemoediging bied om voort te gaan evalueer middels wat die potensiaal het om te oorleef verleng in `n nie-klein sel longkanker het. "