Progerie: hoop vir kinders wie se liggame verouder te vinnig

Vrydag, Maart 1, 2013 (MedPage Vandag) - Zoey Penny is 42 maande oud. Sy kan dit nie maak tot 13. Sy het Hutchinson-Gilford progerie-sindroom, progerie vir `n kort. Dit ouderdomme kinders vinnig. Kinders jonger as 10 kan die are van `n 60-jarige het.

Kinders met progerie verskyn gesonde by geboorte, en hul kognitiewe ontwikkeling is normaal, maar in die eerste 2 jaar van die lewe van die fisiese manifestasies van die siekte sou blyk - swak groei (volgroeide individue bereik net 26-33 pond), verharding van die vel, gesamentlike kontrakture, verlies van liggaamsvet, tandheelkundige abnormaliteite, alopecia, skeletale displasie, en aterosklerose. Byna al geraak kinders uiteindelik sterf as gevolg van MI of beroerte.

Daar is geen bekende behandelings. Maar onlangs gerapporteerde resultate van `n fase II dwelm verhoor het voorgestel dat dit moontlik sou wees om `n paar van die gevolge van hierdie seldsame siekte, wat lei tot die dood teen `n gemiddelde ouderdom van 13. Maar die uiteindelike kliniese impak van die dwelm is nog onduidelik verlig.

Die verhoor betrokke lonafarnib, `n navorsingsmedikasie farnesyltransferase inhibeerder (FTI) dat die pad wat lei tot die opbou van `n gemuteerde proteïen genaamd progerin in die selle van pasiënte met progerie teikens. Twee jaar van behandeling tot gevolg gehad dat voordelige veranderinge in gewig, beenstruktuur, verhoor, en arteriële styfheid. Al 25 kinders wat die verhoor afgehandel verbeter in ten minste een van die gebiede.

Verskeie maatreëls het nie verbeter, egter, en dit moet nog gesien word of die veranderinge sal lei tot langdurige voortbestaan, wat nie in so `n kort tydperk kon beoordeel, volgens Leslie Gordon, besturende direkteur, MPH, van Boston Children`s Hospital en Harvard mediese Skool, hoofskrywer van die verslag wat gepubliseer is in die Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe in September.

"Ons het dus beslis nog ons werk uitgeknip vir ons," het sy gesê in `n onderhoud met MedPage Vandag.

Maar, het sy bygevoeg, "die ongelooflike ding is dat ons iets wat `n verskil maak vind. Ons het nooit geweet dat ons kan dit doen. Maar dit is `n behandeling, dit is nie `n kuur, en ons moet aanhou soek na meer behandelings totdat ons vind n geneesmiddel."

Wat is Progeria?

Progerie, wat plaasvind in een uit elke 4-8.000.000 geboortes, word gekenmerk deur vinnige veroudering onder geraak kinders. Die siekte lyk normale veroudering in sommige - maar nie almal - maniere, sê Gordon, wat ook hou posisies by Brown Universiteit en Hasbro Children`s Hospital in Providence, R.I.

Soos van November verlede jaar, was daar slegs 90 kinders bekend aan die klassieke vorm van progerie het, hoewel dit word beraam dat 200 tot 250 kinders wêreldwyd die siekte op enige gegewe tyd, volgens die Progeria Navorsingstigting (PNS). Gordon gestig PNS in 1999 saam met haar man Scott Berns, MD, MPH, `n pediatriese nood dokter en fakulteit lid by Brown Universiteit, nadat hul seun, Sam, is met die siekte gediagnoseer.

Zoey Penny het die eerste tekens van die siekte - hardheid op haar maag - toe sy net 5 weke oud was. Die pediater en ouers Zoey se - Laura en Ian Penny - het nie gedink baie van dit, maar 3 weke later Zoey geland in die ongevalle-afdeling by New York-Presbyterian Hospital as gevolg van swelling in haar bene. Die pediater vermoed nier of lewerversaking.

Aanvanklike toetse het teruggekom negatief vir `n akute probleem, en oor die volgende 2 tot 3 maande Zoey ondergaan talle toetse deur `n verskeidenheid van spesialiste. Wanneer Zoey was 5 maande oud, Laura het `n oproep van `n genetikus, wat saak-van-doodluiters afgelewer die diagnose en inligting oor die gemiddelde lewensverwagting expectancy- sy is oorweldig deur die nuus.

"Ek weet nie. Ek dink ek geskree [die genetikus] `n baie," het sy aan MedPage Vandag. "Ek voel sleg na, maar natuurlik het ons opgemaak."

definitiewe diagnose Zoey se aangeskakel is by `n ontdekking gemaak oor `n dekade gelede.

In 2003 het navorsers van die PNS se Genetics Consortium, insluitend Gordon en senior skrywer Francis Collins, MD, PhD, nou direkteur van die NIH, berig in Aard `n de novo puntmutasie in die Lamin A gene (- dat hulle die onderliggende oorsaak van progerie het geïdentifiseerLMNA), Wat twee proteïene kodeer, prelamin A en Lamin C.

Onder normale omstandighede, is prelamin A verwerk tot volwasse Lamin A, `n kern strukturele proteïene. In pasiënte met progerie, maar `n farnesyl lipied groep normaalweg gekloof gedurende daardie proses is nie verwyder, wat lei tot progerin, `n gemuteerde farnesylated vorm van prelamin A dat baie van die fisiese tekens van die siekte veroorsaak.

Daar is tans geen goedgekeurde behandeling vir progerie, maar pasiënte - insluitend Zoey, wat weeg net 16 pond - ontvang daagliks menslike groeihormoon skote. Zoey het ook fisiese terapie twee keer `n week om te help met die digtheid van haar vel en gewrigte, volgens Laura Penny, wie se familie begin Team Zoey, die New Jersey fondsinsameling hoofstuk van PNS, kort ná leer van die diagnose. Zoey se oupa, John Marozzi, sit op die raad van direkteure van die fondasie.

Die ontdekking van die mutasie wat die siekte veroorsaak het toegelaat vir navorsing oor moontlike terapie om voort te gaan. Die lonafarnib verhoor is een so `n laan van navorsing.

Die FTI benadering

FTIs soos lonafarnib is ontwikkel vir die behandeling van kanker veroorsaak deur mutasies in Ras, een van honderde proteïene wat `n farnesyl lipied groep het. Progerie navorsers het gedink dat die dwelms kinders met die siekte kan help as hulle vlakke van progerin kan verminder.

Prekliniese toets in selkulture en muis modelle ondersteun dat konsep, as behandeling FTI verbeter kardiovaskulêre defekte, beenmineralisering, en gewig, en selfs uitgebreide oorlewing in die diere.

Diegene belowende resultate die grondslag gelê vir die PNS-geleide verhoor wat deur Gordon en kollegas by Boston Children`s Hospital. Die verhoor betrokke 26 kinders met die klassieke vorm van progerie. Een kind is dood 5 maande in die verhoor van `n stroke- finale uitslae beskikbaar was vir 25 kinders, wat driekwart van die bekende gevalle (en 13% van die geskatte totale wêreldwye gevalle) aan die begin van die studie.

Al die kinders ontvang lonafarnib mondelings twee keer per dag vir ten minste 2 jaar. Daar was geen kontrole groep, en behandeling resultate elke kind se is in vergelyking met hul Voorlopig maatreëls.

Die primêre uitkoms was `n verandering in die tempo van gewigstoename. Nege van die kinders het `n toename van meer as 50% in die jaarlikse koers van gewigstoename, wat toegeskryf word aan groter spiere en beenmassa. Nog ses het ten minste `n afname van 50% in die tempo van gewigstoename, en 10 stabiel gebly. Al die pasiënte egter voortgegaan om `n laer-as-normale tempo van gewigstoename het.

Sommige sekondêre uitkomste - insluitend sensorineural verhoor, skeletale rigiditeit, karotis arterie echodensity, en arteriële styfheid - verbeter, sowel.

Gordon het opgemerk dat by basislyn, die mediaan polsgolf snelheid ( `n maatstaf van arteriële styfheid) onder die kinders vergelykbaar met dié gesien in individue in hul 60s was. Teen die einde van die verhoor, die mediaan was nader aan wat gesien in individue in hul 40s.

Maar `n paar belangrike veranderlikes - elektrokardiografiese en karotis ultraklank bevindinge, gesamentlike kontrakture, tandheelkundige abnormaliteite, lae vlakke van vetweefsel, die tempo van insulienweerstand, en hare groei - het nie verander nie.

Gordon het erken dat die langer termyn opvolg nodig sal wees om te sien of lonafarnib behandeling enige uitwerking op oorlewing gehad.

Ten minste een groep navorsers het egter nie dink dat die FTI benadering is waarskynlik `n groot kliniese voordeel oplewer vir progerie pasiënte.

"Ons algemene take op dit wat ons is net nie oortuig dat hierdie dwelms gaan `n groot stap vorentoe wees," volgens Stephen Young, besturende direkteur van die Universiteit van Kalifornië in Los Angeles, wat betrokke was in `n paar van die prekliniese werk met FTIs en wat mede-outeur van `n referaat oor die onderwerp in Wetenskap Translationele Medicine.

Een van die probleme met die gebruik van FTIs is dat hulle invloed op honderde verskillende proteïene in die liggaam wat `n farnesyl lipied groep gevoeg deur farnesyltransferase, nie net prelamin A, Young vertel MedPage Vandag. Dit is onduidelik wat gevolge wat `n gebrek aan spesifisiteit kan hê.

Daarbenewens FTIs is nie baie effektief by inhiberende beslaglegging van die farnesyl groep, het hy gesê, en bygevoeg dat hoewel daar statisties beduidende effek gesien in die muis studies, die diere het net `n paar maande langer en nog gesterf aan die siekte.

"Dit is nie baie bemoedigend," Young gesê. "Die dwelms gewerk, maar hulle het nie werk wat goed."

Hy en sy kollegas het opgemerk in hul papier wat as gevolg van die gebrek aan `n dubbel-blinde ontwerp of `n kontrole groep, die verhoor deur `n groep Gordon`s kon nie duidelik demonstreer dat lonafarnib het `n beduidende voordeel.

"Daar duidelik moet wees nuwe benaderings," Young gesê.

Ander behandeling opsies

Gerugsteun deur die PNS, Gordon en haar kollegas is besig met `n ander verhoor - hierdie een in 45 kinders - wat `n kombinasie van lonafarnib, pravastatine toetse, en zoledroninezuur (Zometa, Reclast). Die twee het bygevoeg dwelms ook inmeng met die pad wat lei tot die skepping van progerin.

Geen bykomende-PNS befonds proewe word tans beplan, maar `n groep Franse navorsers evaluering van die kombinasie van pravastatine en zoledroninezuur - maar nie `n FTI - in `n klein verhoor.

Intussen het Laura Penny wag vir die geleentheid om Zoey kry in `n kliniese proef. Gordon het gesê PNS is die verkenning van verskeie moontlikhede om meer kinders in die kliniese proef program bring, insluitend potensieel meer slots opening in die deurlopende 45-pasiënt verhoor, wat inskrywings gesluit het.

Ander behandeling moontlikhede nog in die prekliniese stadium bestaan ​​sowel.

`N in vitro studie gepubliseer in Wetenskap Translationele Medicine in Junie 2011 het voorgestel dat rapamycin - ook bekend as sirolimus (RAPAMUNE) - kan in staat wees om die vlakke van progerin verminder. Gordon sê die PNS oorweeg of om vorentoe te beweeg in die toets van die moontlikheid.

Verder is `n muis studie gepubliseer in selmetabolisme in Desember aangedui dat resveratrol - die rooiwyn saamgestelde ondersoek vir `n gasheer van voorwaardes - kan `n voordeel hê.

Geenterapie bly `n moontlikheid, maar waarskynlik nie in die nabye toekoms, sê Gordon.

"Hierdie dinge moet almal preclinically verken en regtig `n punt waar ons kan vra of die kinders kan baat gebring," het sy gesê.

Sover Young betref, die mees belowende benadering lê in die verskuiwing van produksie van prelamin A tot die ander proteïen ingebou deur die Lamin A gene - Lamin C. Dit moontlikheid, wat word ondersoek deur verskillende groepe, is die eerste keer voorgestel deur een van sy kollegas by UCLA, Loren Fong, PhD.

"Die idee is om strategieë om die produksie van hierdie giftige proteïen eerder as strategieë om die lipied verandering van die proteïen verander beperk ontwikkel," Young gesê.

"Daar is genetiese bewyse dat as jy net die bedrag van hierdie proteïene sal verminder word deur so min as 50% kan jy byna heeltemal die siekte in muise uit te skakel," het hy gesê. "En so dit is `n optimistiese noot."

Waarskynlikheid van `n kuur

Young het ook gesê dat hy glo progerie genees kan word deur ander as die gebruik van FTIs benaderings.

Hy het nie spekuleer oor hoe naby `n kuur kan wees, maar het gesê: "Ek kan my voorstel dat daar proewe van nuwe benaderings kan wees binne 2 tot 3 jaar."

Gordon het ook gesê dat sy dink dit is moontlik om progerie, `n doelwit wat uiteindelik bereik kan word genees as die moeite is daar.

"Ons weet wat ons teiken is. Ons weet wat ons moet nou uit te kom, en ons het nooit geweet dat voor ons ontdek die geenmutasie. En ons weet dat sommige van die skade is eintlik omkeerbare en dat die siekte terug gestoot kan word, "sê Gordon, wie se seun Sam is nou 16.

"Ek is redelik optimisties dat as ons net aanhou werk ongelooflik hard en vind die beste denkers in die wêreld om te dink oor progerie en kry hulp van farmaseutiese maatskappye en die hele volk wat wil hierdie kinders te help, ons kan regtig `n kuur kom ," sy het gese.

Span Zoey, die fondsinsameling organisasie gelei deur familie Laura Penny se het bygedra tot wat veroorsaak in die afgelope paar jaar, die verhoging van meer as $ 1 miljoen vir PNS deur gholf uitstappies, loop / hardloop, spin-a-thons, en ander gebeure.

En terwyl Zoey wag toetrede tot die volgende kliniese proef en die moontlikheid van `n kuur, sy hou `n lewe as enige ander sou voorskoolse kind.

"Sy is baie slim en gelukkig en speels en spraaksaam, en sy veg met my en alles is normaal," Penny gesê, wil seker wees dat ons besef dat kinders met progerie is "gelukkig en normale kinders."

Bron: Progeria: Hoop vir die kinders wie se liggame Age te vinnig?